Tamiflu

Tamiflu může být užíván s jídlem nebo bez něj [viz klinické farmakologie (12,3)]. Nicméně, pokud jsou užívány s jídlem, snášenlivost může být zvýšena u některých pacientů.

Pro pacienty, kteří nemohou polykat tobolky, Tamiflu pro přípravu perorální suspenze je přednostní formulace. V případě, že perorální suspenze produkt není k dispozici, může být Tamiflu tobolky otevřít a smíchat s slazené kapalin, jako je například obyčejný, nebo neslazený čokoládový sirup, kukuřičný sirup, karamelovým přelivem nebo světle hnědý cukr (rozpuštěný ve vodě). Pokud příslušné silné Tamiflu tobolky nejsou k dispozici do styku s slazené tekutiny a perorální suspenze produktu není k dispozici, pak lékárník může sloučeninu na nouzové dodávky perorální suspenze z Tamiflu 75 mg tobolky [viz Dávkování a způsob podání (2,8)].

Doporučená perorální dávka přípravku Tamiflu pro léčbu chřipky u dospělých a dospívajících 13 let a starších je 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů. Tamiflu pro přípravu perorální suspenze může být použit u pacientů, kteří nemohou polykat tobolku (12,5 ml Tamiflu pro přípravu perorální suspenze [6 mg / ml] poskytuje 75 mg) [viz Dávkování a způsob podání (2,1)].

Doporučená perorální dávka Tamiflu pro léčbu chřipky u pediatrických pacientů 1 roku do 12 let je uveden v tabulce 1.

Doporučená perorální dávka přípravku Tamiflu pro léčbu chřipky u dětí 2 týdny do méně než 1 roku věku je 3 mg / kg dvakrát denně po dobu 5 dnů (viz tabulka 1).

Doporučená perorální dávka přípravku Tamiflu pro prevenci chřipky u dospělých a dospívajících 13 let a starší po těsném kontaktu s infikovaným jedincem je 75 mg jednou denně po dobu nejméně 10 dnů. Doporučená dávka pro profylaxi během jejího propuknutí chřipky je 75 mg jednou denně. Bezpečnost a účinnost byla prokázána po dobu až 6 týdnů u imunokompetentních pacientů. Trvání ochrany trvá tak dlouho, dokud se pokračuje dávkování. Bezpečnost byla prokázána po dobu až 12 týdnů u pacientů s oslabenou imunitou. Tamiflu pro přípravu perorální suspenze mohou být také použity u pacientů, kteří nemohou polykat tobolku (12,5 ml Tamiflu pro přípravu perorální suspenze [6 mg / ml] poskytuje 75 mg).

Doporučená perorální dávka přípravku Tamiflu pro prevenci chřipky u dětských pacientů od 1 do 12 let na základě tělesné hmotnosti po těsném kontaktu s infikovaným jedincem je doporučená po dobu 10 dnů je uvedeno v tabulce 1. profylaxi u dětských pacientů. Pro profylaxi u dětských pacientů během jejího propuknutí chřipky, dávkování může pokračovat po dobu až 6 týdnů.

Bezpečnost a účinnost přípravku Tamiflu pro prevenci chřipky nebyla stanovena u dětí mladších 1 roku věku.

Úprava dávky se doporučuje u dospělých pacientů s clearance kreatininu mezi 10 a 60 ml / min au pacientů s pokročilým onemocněním ledvin (ESRD), kteří podstupují hemodialýzu nebo kontinuální peritoneální dialýze, který je příjemcem Tamiflu pro léčbu chřipky [viz klinické farmakologie (12,3)] , Tamiflu se nedoporučuje u pacientů s ESRD, kteří nepodstupují dialýzu. Doporučené dávky jsou uvedeny v tabulce 2 níže.

Pro prevenci chřipky, se doporučuje úprava dávky u dospělých pacientů s clearance kreatininu mezi 10 a 60 ml / min au pacientů s pokročilým onemocněním ledvin (ESRD), kteří podstupují hemodialýzu nebo kontinuální peritoneální dialýze, který je příjemcem Tamiflu [viz klinické farmakologie (12,3) ]. Trvání profylaxe je stejný, jak je doporučeno pro pacienty s normální funkcí ledvin. Tamiflu se nedoporučuje u pacientů s ESRD, kteří nepodstupují dialýzu. Doporučené dávky jsou uvedeny v tabulce 3 níže.

Označte láhev s pokyny, jak dobře protřepat před každým použitím.

Naředěné Tamiflu pro přípravu perorální suspenze (6 mg / ml), by měly být použity do 17 dnů od přípravy, pokud je uchováván v chladničce, nebo do 10 dní, pokud se uchovává při kontrolované pokojové teplotě; lékárník by měl zapsat datum vypršení naředěné suspenze na štítek lékárně. Příbalová Pacient by měl být dávkován pacientovi. Lékárníci by měly zajistit, aby pacienti měli ústní dávkování dávkovač, který měří odpovídající objem v mililitrech. Lékárníci by pacienti měli informovat o tom, jak využít ústní dávkování dávkovač a správně změřit perorální suspenze, jak je předepsáno (viz tabulka 1).

Skládání perorální suspenze s tímto postupem poskytne jeden pacient s dostatkem léky na 5 dnech léčby, nebo 10-denního průběhu profylaxe.

Komerčně vyráběný přípravek Tamiflu pro přípravu perorální suspenze (6 mg / ml) je výhodný produkt pro dětské i dospělé pacienty, kteří mají potíže s polykáním tobolek, nebo kdy jsou potřebné nižší dávky. V případě, že Tamiflu pro přípravu perorální suspenze není k dispozici, může lékárník sloučenina K suspenzi (6 mg / ml) z Tamiflu tobolky 75 mg s použitím jednoho z těchto vozidel: Cherry sirup (Humco ®), Ora-sladké ® SF (cukrem zdarma) (Paddock Laboratories), nebo jednoduché sirup. Ostatní vozidla nebyly studovány. Tento smíchaný suspenze by neměl být používán pro větší pohodlí, nebo pokud je komerčně dostupný FDA schválené Tamiflu pro přípravu perorální suspenze.

Za prvé, určit dávku Tamiflu pro pacienty [viz Dávkování a způsob podání (2)] a potom určit celkový objem perorální suspenze potřeboval být umocněn na základě tabulky 4.

Za druhé, určete počet tobolek a množství vody a vozidla (Cherry sirup, Ora-Sladká ® SF, nebo cukrového sirupu), které jsou potřebné k přípravě celkového objemu (stanoveno z Tabulka 4: 37,5 ml, 75 ml, 100 ml , 125 ml nebo 150 ml) smíchán perorální suspenze (6 mg / ml) (viz tabulka 5).

Za třetí, postupujte podle následujících pokynů pro slučování perorální suspenze (6 mg / ml) z Tamiflu tobolky 75 mg

Poznámka: skladovací podmínky vycházejí ze studií stability složených orálních suspenzí, s využitím výše uvedených vozidel, které byly umístěny ve skle a polyetylentereftalátu (PET) lahví. studie stability nebyly provedeny s ostatními vozidly nebo typy lahví.

Umístěte lékárenský štítek na láhev, který obsahuje jméno pacienta, instrukce pro dávkování a název léku a jakékoli další potřebné informace, aby byl v souladu se všemi nařízeními státních a federálních lékárny.

Viz dávkování a podávání bodech 2.2, 2.3, 2.4 a tabulce 1 pro správné dávkování pokyny pro lékárny štítku.

Pro přípravu perorální suspenze: 6 mg / ml (konečná koncentrace při složení)

Tam postmarketingových hlášeních (většinou z Japonska) deliria a abnormální chování vedoucí k poranění, a v některých případech vedlo až k fatálnímu výsledky u pacientů s chřipkou, kteří užívali Tamiflu. Vzhledem k tomu, že tyto události byly v průběhu klinické praxi hlášeny dobrovolně, odhady frekvence nemůže být provedena, ale zdají se být neobvyklé, založená na využití dat Tamiflu. Tyto události byly hlášeny především u dětských pacientů a často měly náhlý začátek a rychlý rozvoj. Podíl Tamiflu na těchto událostí nebyla stanovena. Pečlivě sledovat pacienty s chřipkou, zda nenese známky abnormálního chování. Dojde-li k neuropsychiatrické příznaky, vyhodnotit rizika a přínosy pokračující léčby pro každého pacienta.

Účinnost přípravku Tamiflu pro léčbu nebo profylaxi chřipky nebyla stanovena v pacientů s oslabenou imunitou.

Bezpečnost a účinnost přípravku Tamiflu pro léčbu chřipky u dětských pacientů mladších 2 týdnů věku nebyla dosud stanovena. Bezpečnost a účinnost přípravku Tamiflu pro prevenci chřipky nebyla stanovena u dětských pacientů mladších 1 roku věku.

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou nevolnost a zvracení.

Celkem 1171 pacientů, kteří se zúčastnili dospělých kontrolovaných klinických studiích pro léčbu chřipky byly ošetřeny Tamiflu. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v těchto studiích byly nevolnost a zvracení. Tyto události byly obecně mírné až střední závažnosti a obvykle objevily na prvních 2 dnů podávání. Méně než 1% subjektů ukončených předčasně z klinických studií kvůli nevolnosti a zvracení.

Nežádoucí účinky, které se vyskytly s incidencí 1% nebo vyšší v roce 1440 subjektů užívajících placebo nebo přípravek Tamiflu 75 mg dvakrát denně v klinických studiích dospělých jsou uvedeny v tabulce 6. Tento přehled obsahuje 945 zdravých mladých dospělých a 495 “rizikových” subjektů (starší pacienty a pacienti s chronickým srdečním nebo respiračním onemocněním). Tyto účinky hlášené číselně častěji u subjektů užívajících Tamiflu ve srovnání s placebem byly nauzea, zvracení, zánět průdušek, nespavost a vertigo.

Celkem 4187 subjektů (dospívajících zdravých dospělých a starších) se zúčastnil studií preventivního podání, z nichž 1790 přijal doporučená dávka 75 mg jednou denně po dobu až 6 týdnů. Nežádoucí účinky byly kvalitativně velmi podobné těm viděný v klinických studiích, a to i přes delší trvání dávkování (viz tabulka 6). Účinky hlášené častěji u pacientů užívajících Tamiflu ve srovnání s jedinci, kteří dostávali placebo ve studiích profylaxe, a častěji než v klinických studiích byly bolesti, rhinorrhea, dyspepsie a infekce horních cest dýchacích. Nicméně rozdíl v incidenci mezi Tamiflu a placebem pro tyto události byla menší než 1%. Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostním profilu 942 starších pacientů, kteří dostávali přípravek Tamiflu nebo placebo, ve srovnání s mladší populací.

Další nežádoucí účinky, vyskytující se u méně než 1% pacientů léčených Tamiflu pro léčbu zahrnuty nestabilní anginu pectoris, anémie, pseudomembranózní kolitidy, humerus zlomenina, zápal plic, horečku a peritonzilární absces.

Celkem 1032 dětských pacientů ve věku od 1 roku do 12 let (včetně 698 jinak zdravých dětských pacientů ve věku od 1 roku do 12 let a 334 astmatem dětští pacienti ve věku od 6 do 12 let) se zúčastnila v kontrolovaných klinických studiích přípravku Tamiflu podávat při léčbě chřipky. Celkem 515 dětských pacientů bylo léčeno přípravkem Tamiflu pro přípravu perorální suspenze.

Nežádoucí účinky se vyskytují u 1% nebo více z pediatrických pacientů léčených Tamiflu jsou uvedeny v tabulce 7. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem bylo zvracení. Ostatní účinky hlášené častěji u dětských pacientů léčených Tamiflu zahrnovaly bolest břicha, krvácení z nosu, ušní poruchy a zánět spojivek. Tyto události obvykle vyskytly pouze jednou a ustoupil přesto, že pokračující dávkování vede k vysazení léku v 8 z 515 (2%) případů.

Profil nežádoucích účinků u mladistvých, je podobný tomu, který byl popsán pro dospělých jedinců a pediatrických pacientů ve věku 1 až 12 let.

Dětských pacientů ve věku od 1 roku do 12 let podílel na studii postexpoziční profylaxi v domácnostech, a to jak nemocných chřipkou (n = 134) a jako kontakty (n = 222). Gastrointestinální trakt byly nejčastější, zvláště zvracení. V oddělené 6-týdenní nekontrolovaný, pediatrický sezónní profylaxe studie (n = 49), nežádoucí účinky byly pozorovány konzistentní s účinky pozorovanými dříve (viz tabulka 7).

Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na dvou otevřených studiích, které zahrnovaly údaje o bezpečnosti týkající se 135 pacienty infikované viry chřipky 2 týdny na méně než 1 roku věku (včetně nedonošených dětí nejméně 36 týdnů po koncepční věk) vystavených Tamiflu v dávkách v rozmezí od 2 do 3,5 mg / kg dvakrát denně po dobu 5 dnů. Bezpečnostní profil byl podobný v celém studovaném věkovém rozpětí, se zvracením, průjmem a opruzenin bytí nejčastěji hlášené nežádoucí účinky. Bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů 2 týdny na méně než 1 roku věku byla v souladu s ustálenou bezpečnostním profilem dospělých a dětských pacientů starších než 1 roku věku.

Ve 12-ti týdenní sezónní studii profylaxe u 475 imunokompromitovaným subjektů, včetně 18 dětských pacientů od 1 do 12 let věku, bezpečnostní profil u 238 pacientů užívajících přípravek Tamiflu, byly konzistentní s dříve pozorované v jiných Tamiflu profylaxe klinických studiích.

Tělo jako celek: Otok tváře nebo jazyka, alergie, anafylaktické / anafylaktoidní reakce, hypotermie

Dermatologické: vyrážka, dermatitida, kopřivka, ekzém, toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, multiformní erytém [viz upozornění a opatření (5.1)]

Trávicí: Hepatitida, abnormální jaterní testy

Srdce: Arytmie

Gastrointestinální poruchy: krvácení do trávicího traktu, hemoragická kolitida

Neurologické: Zabavení

Metabolický: Zhoršení diabetu

Psychiatrické: abnormální chování, delirium, včetně příznaky, jako jsou halucinace, agitace, úzkost, změněná hladina vědomí, zmatenost, noční můry, přeludy [viz upozornění a opatření (5,2)]

Současné podávání Tamiflu s živým oslabeným virem chřipky (LAIV) intranasální nebyl hodnocen. Nicméně, protože potenciál pro interferenci mezi těmito produkty, LAIV by neměl být podáván v průběhu 2 týdnů před nebo 48 hodin po podání Tamiflu, není-li uvedeno lékařsky. Obavy týkající se možného rušení vzniká potenciál pro antivirové léky k potlačení replikace viru živé vakcíny. Trivalentní inaktivovaná vakcína proti chřipce může být podáván kdykoliv vzhledem k použití Tamiflu.

Informace odvozené z farmakologických a farmakokinetických studií oseltamiviru naznačuje, že klinicky významné lékové interakce jsou nepravděpodobné.

Oseltamivir je extenzivně přeměňován na oseltamivir karboxylát esterázami, který se nachází převážně v játrech. lékové interakce v důsledku kompetice o esterázami nebyly hlášeny rozsáhle v literatuře. Nízká vazba oseltamivir a oseltamivir karboxylátu protein naznačuje, že pravděpodobnost lékových interakcí posunu je nízká.

In vitro studie ukazují, že ani oseltamivir ani oseltamivir karboxylátu je dobrým substrátem pro P450 smíšenou funkcí oxidáz nebo glukuronyltransferáz.

Klinicky významné lékové interakce v důsledku kompetice o renální tubulární sekrece jsou nepravděpodobné vzhledem ke známé bezpečnostní šíři většiny těchto látek, charakteru eliminace oseltamivir karboxylátu (glomerulární filtrace a aniontová tubulární sekrece) a exkreční kapacitě těchto drah. Současné podání probenecidu vede ke zvýšení přibližné dvojnásobné expozice vůči oseltamivir karboxylátu v důsledku poklesu aktivní sekrecí aniontovým trubkového v ledvinách. Nicméně, vzhledem k bezpečným rozpětím oseltamivir karboxylátu, žádné úpravy dávky jsou při současném podávání s probenecidem potřeby.

Žádné farmakokinetické interakce byly pozorovány při současném podávání oseltamivir s amoxicillin, paracetamol, kyselina acetylsalicylová, cimetidinem, antacidy (hydroxidy hořčíku a hliníku a uhličitany vápníku), nebo warfarin.

Nejsou k dispozici adekvátní a dobře kontrolované studie s přípravkem Tamiflu u těhotných žen. Dostupné publikované epidemiologické údaje naznačují, že Tamiflu, vzít v každém trimestru, není spojena se zvýšeným rizikem poškození při narození. Tyto studie však jednotlivě jsou omezeny malou velikostí vzorku, využití různých srovnávacích skupin, a některé chyběly údaje o dávce, která brání definitivní posouzení rizika. Ve studiích na zvířatech došlo k nárůstu v závislosti na dávce míry výskytu různých menších kosterních abnormalit a varianty u potomků potkanů ​​a králíků exponovaných při dávkách toxických 100 a 50krát expozice člověka, resp. Tamiflu by měl být používán během těhotenství pouze pokud potenciální přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Těhotné ženy jsou vystaveny vyššímu riziku závažných komplikací chřipky, což může vést k nepříznivému těhotenství a / nebo na plod, včetně úmrtí matky, stále narození, vrozené vady, předčasného porodu, nízké porodní váhy a malý pro gestační věk.

na omezených publikovaných dat založené na oseltamivir a oseltamivir karboxylát jsou přítomny v mateřském mléce při nízkých úrovních považovaných za nepravděpodobné, že by vedlo k toxicitě v kojených dětí. Buďte opatrní, když je Tamiflu podáván kojícím ženám.

Bezpečnost přípravku Tamiflu u starších jedinců byla založena v klinických studiích, které zahrnovaly 741 subjektů (374 bylo podáváno placebo a 362 přijaté Tamiflu). Některé sezónní variabilita byla zaznamenána v klinických výsledků účinnosti [viz klinických studiích (14,1)].

Bezpečnost a účinnost byly prokázány u starších pacientů žijících v domech s pečovatelskou službou, kteří užívali Tamiflu po dobu až 42 dní pro prevenci chřipky. Mnohé z těchto osob měla srdeční a / nebo respirační onemocnění, a většina z nich obdrželi vakcínu, která sezóna [viz Klinické studie (14,2)].

Oseltamivir fosfát je bílá krystalická pevná látka s chemickým názvem (3R, 4R, 5S) -4-acetylamino-5-amino-3 (1-ethylpropoxy) -1-cyklohexen-1-karboxylová kyselina, ethylester, fosfát (1: 1). Chemický vzorec je C 16 H 28 N 2 O 4 (volná báze). Molekulová hmotnost je 312,4 pro oseltamivir volné báze a 410,4 pro oseltamivir fosfátové soli. Strukturní vzorec je následující

Je oseltamivir rychle absorbován z gastrointestinálního traktu po orálním podání oseltamivir fosfátu a je extenzivně přeměňován převážně jaterními esterázami na oseltamivir karboxylát. Nejméně 75% perorální dávky dosaženo systémové cirkulace, jako oseltamivir karboxylát. Expozice na oseltamivir, je méně než 5% z celkové expozice po perorálním podání (viz tabulka 8).

Plazmatické koncentrace oseltamivir karboxylátu jsou úměrné dávky až do 500 mg podávaných dvakrát denně.

Současné podávání s jídlem nemá žádný významný vliv na maximální plazmatickou koncentraci (551 ng / ml nalačno a 441 ng / ml po jídle) a plocha pod časovou křivkou plazmatické koncentrace (6218 ng ∙ h / ml nalačno a 6069 ng ∙ h / ml po jídle podmínek) oseltamivir karboxylát.

Distribuční objem (V ss) oseltamivir karboxylátu, po nitrožilním podání v 24 subjektů, se pohybovaly mezi 23 a 26 litrů.

Vazba oseltamivir karboxylátu na lidské plazmatické proteiny je nízká (3%). Vazba oseltamiviru na lidské plazmatické proteiny je 42%, což je nedostatečné pro způsobit značné objemové bázi lékové interakce.

Oseltamivir je extenzivně přeměňován na oseltamivir karboxylát esterázami lokalizovanými převážně v játrech. Oseltamivir ani oseltamivir karboxylátu je substrátem nebo inhibitorem, P450 izoforem.

Absorbovaný oseltamivir je primárně (> 90%) eliminován přeměnou na oseltamivir karboxylát. Plazmatické koncentrace oseltamiviru klesaly s poločasem 1 až 3 hodin u většiny osob po perorálním podání. Oseltamivir karboxylát není dále metabolizován a je vylučován v moči. Plazmatické koncentrace oseltamivir karboxylátu klesaly s poločasem 6 až 10 hodin u většiny osob po perorálním podání. Oseltamivir karboxylát je zcela eliminovat (> 99%), renální exkrecí. Renální clearance (18,8 l / h) vyšší než rychlost glomerulární filtrace (7,5 l / h), což naznačuje, že tubulární sekreci dochází kromě glomerulární filtrace. Méně než 20% perorálně značeného dávky se vyloučí stolicí.

Podávání 100 mg oseltamivir fosfátu dvakrát denně po dobu 5 dnů u jedinců s různým stupněm poruchy funkce ledvin ukázala, že expozice vůči oseltamivir karboxylátu je nepřímo úměrná snižující se renální funkci.

Populační odvozený farmakokinetické parametry byly stanoveny u pacientů s různým stupněm funkce ledvin včetně pacientů s ESRD na hemodialýze. Medián simulované expozice oseltamivir karboxylátu za doporučených léčení a prevenci režimy jsou uvedeny v tabulce 9. Farmakokinetika oseltamiviru nebyla studována u pacientů s ESRD, kteří nepodstupují dialýzu [viz Dávkování a způsob podání (2,4)].

V kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD) pacientů byla zjištěna maximální koncentrace na oseltamivir karboxylát po jediné dávce 30 mg oseltamiviru nebo jednou týdně oseltamiviru byla zhruba 3krát vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin, kteří dostávali 75 mg dvakrát denně. Plazmatická koncentrace oseltamivir karboxylátu 5. den (147 ng / ml) po podání jednotlivé dávky 30 mg u pacientů CAPD je podobná předpokládané C min (160 ng / ml) u pacientů s normální funkcí ledvin po dávce 75 mg dvakrát denně. Podávání 30 mg jednou týdně pacientům CAPD za následek plazmatické koncentrace oseltamivir karboxylátu na 168 hodin krevního vzorku 63 ng / ml, což bylo srovnatelné s C min u pacientů s normální funkcí ledvin obdržení schváleného režimu 75 mg jednou denně (40 ng / ml).

V klinických studiích byla expozice oseltamivir karboxylát nezměnila u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater [viz Dávkování a způsob podání (2,5) a použití u specifických skupin (8,7)].

Souhrnná Populační farmakokinetická analýza ukazuje, že Tamiflu dávkovači režim [viz Dávkování a způsob podání (2)] za následek nižší expozici aktivnímu metabolitu u těhotných žen (n = 59) ve srovnání s non-těhotné ženy (n = 33). Nicméně, toto předpokládané expozice se očekává, že mají aktivitu proti citlivými kmeny chřipkového viru a není dostatek Farmakokinetika a údaje o bezpečnosti doporučit úpravu dávky pro těhotné ženy.

Farmakokinetika oseltamiviru a oseltamivir karboxylátu byla hodnocena v jediné dávce farmakokinetické studii u dětských pacientů ve věku 5 až 16 let (n = 18) a v malém počtu dětských pacientů ve věku 3 až 12 let (n = 5) se zapsal do klinické hodnocení. Mladší pediatrické předměty vymazány jak vzniká a aktivního metabolitu rychlejší než u dospělých jedinců, což vede k nižší expozici pro danou mg / kg. Pro oseltamivir karboxylátu, zdánlivá celková clearance lineárně klesá se zvyšujícím se věkem (až 12 let). Farmakokinetika oseltamiviru u dětských pacientů starších 12 let jsou podobné těm u dospělých jedinců.

Farmakokinetika oseltamiviru a oseltamivir karboxylátu byla hodnocena ve dvou otevřených studiích dětských pacientů méně než jednoho roku věku (n = 122) infikovaných chřipkou. Zdánlivá clearance aktivního metabolitu se snižuje s klesajícím věkem u pacientů mladších 1 roku věku; Nicméně se očekává, že oseltamivir a oseltamivir karboxylát expozice po 3 mg / kg u osob mladších 1 roku věku musí být v rozmezí pozorovaných expozicemi u dospělých a dospívajících léčených 75 mg dvakrát denně a 150 mg dvakrát denně.

Expozice vůči oseltamivir karboxylátu v ustáleném stavu bylo 25% až 35% vyšší u starších osob (věková skupina 65 až 78 let) ve srovnání s mladými dospělými daných srovnatelné dávky oseltamiviru. Poločasy pozorované v geriatrických jedinců byly podobné jako u mladých dospělých. o expozici léku a snášenlivosti, úprava dávky není nutná u geriatrických pacientů buď pro léčbu nebo profylaxi [viz Dávkování a způsob podání (2.6)].

Oseltamivir fosfát je ethyl ester proléčiva vyžadující esterové hydrolýzy pro konverzi na aktivní formu, oseltamivir karboxylát. Oseltamivir karboxylát je inhibitor neuraminidázy viru chřipky postihující uvolnění virových částic. Medián hodnoty IC50 oseltamiviru proti chřipce A / H1N1, chřipky A / H3N2, a chřipky typu B klinických izolátů byla 2,5 nM (rozmezí 0,93 až 4,16 nM, N = 74), 0,96 nM (rozmezí 0,13 až 7,95 nM, N = 774 ), a 60 nM (20 až 285 nM, N = 256), v tomto pořadí, v neuraminidázy testu s fluorescenčně značeným Muñana substrátu.

Antivirová aktivita oseltamivir karboxylátu proti laboratorních kmenů a klinických izolátů viru chřipky byla stanovena v buněčné kultuře. Koncentrace oseltamivir karboxylátu vyžadované pro inhibici chřipkového viru v buněčné kultuře byly vysoce variabilní v závislosti na použité metodě, a použitých viru testován. Účinná koncentrace 50% a 90% (EC 50 a EC 90) se pohybuje v rozmezí 0,0008 uM až> 35 pM a 0,004 uM až> 100 uM, v daném pořadí (1 uM = 0,284 ug / ml). nebyla stanovena vztah mezi antivirovou aktivitu v buněčné kultuře, inhibiční aktivita v testu neuraminidázy, a inhibice replikace viru chřipky u lidí.

Studie buněčné kultury: Influenza A virus izoláty se sníženou citlivostí na oseltamivir karboxylát byly získány sériovým pasážováním viru v buněčné kultuře v přítomnosti zvyšující se koncentrace oseltamivir karboxylát. Snížená citlivost chřipkového viru k inhibici oseltamivir karboxylát může být svěřena substitucemi aminokyselin ve virové neuraminidázy a / nebo hemagglutinin proteinů.

Klinické studie: sníženou citlivostí izoláty byly získány během léčby oseltamiviru a z odběru vzorků v průběhu studií komunita dozoru. Změny v virové neuraminidázy, které jsou spojeny se sníženou citlivostí na oseltamivir karboxylát jsou shrnuty v tabulce 10. Klinický dopad této snížené citlivosti není známa. Hemaglutinin substituce spojené s rezistencí oseltamivir obsahovat A28T a R124M ve chřipky H3N2 a H1N9 v H154Q, a / influenza virus reasortovaných člověk.

Výběr virů chřipky rezistentní na oseltamivir může nastat při vyšších frekvencích u dětí. Výskyt oseltamiviru odporu léčbou spojené v pediatrických klinických studiích byla zjištěna při rychlostech 27% až 37% a 3% až 18% (3/11 až 7/19 a 1/34 až 9/50 po ošetření izolátů v uvedeném pořadí) u chřipky a / H1N1 a chřipka a / H3N2, resp. Četnost výběru rezistence vůči oseltamiviru a prevalence takových rezistentních virů odlišná sezónně a geograficky.

Cirkulujících kmenů sezónní chřipky vyjádření neuraminidázy substituce spojené s rezistencí byly pozorovány u jedinců, kteří nedostávali léčbu oseltamiviru. Oseltamivir odpor spojené s nahrazení H275Y byla nalezena u> 99% US cirkulující 2008 chřipky H1N1 izoláty viru. V roce 2009 H1N1 chřipkového viru ( “prasečí chřipka”) byl téměř jednotně citlivý na oseltamivir. Lékař by se měl vzít v úvahu dostupné informace z CDC o chřipkového viru citlivosti na léky, vzorů a léčebných účinků při rozhodování, zda použít přípravek Tamiflu.

Zkřížené rezistence mezi oseltamivir a zanamivir byl pozorován v neuraminidázy biochemických testech. H275Y (N1 číslování), nebo N294S (N2 číslování) na oseltamivir, spojené s rezistencí substituce pozorované v neuraminidázy subtypu N1, a spojené s rezistencí na oseltamivir, substituce E119V nebo N294S pozorované v N2 podtypu (N2 číslování), jsou spojeny se sníženou citlivostí na oseltamivir, ale ne zanamivir. V spojené s rezistencí Q136K a K150T zanamivir substituce pozorované v N1 neuraminidázu nebo S250G zanamivir substituce spojené s rezistencí pozorované u chřipky typu B viru neuraminidázy, udělují sníženou citlivost k zanamiviru, ale ne oseltamivir. R292K oseltamivir odpor spojené s nahrazení pozorována u N2 a I222T, D198E / N, R371K nebo G402S oseltamivir, spojené s rezistencí substituce pozorované u chřipky typu B viru neuraminidázy, udělují sníženou citlivost k oběma oseltamivir a zanamivir. Tyto příklady nepředstavují vyčerpávající seznam křížových náhrad a předepisující lékaře rezistencí spojené by měli zvážit dostupné informace z CDC o chřipkových citlivosti na léky, vzorů a léčebných účinků při rozhodování, zda použít přípravek Tamiflu.

Žádná substituce jediné aminokyseliny Bylo zjištěno, že by mohlo přinést zkříženou rezistenci mezi třídou inhibitorů neuraminidázy (oseltamivir, zanamivir) a M2 iontových kanálů inhibitoru třídy (amantadin, rimantadin). Nicméně, virus může nést inhibitor neuraminidázy spojený substituci v neuraminidázy a inhibitor iontový kanál M2 spojený substituci v M2, a proto mohou být odolné vůči obě třídy inhibitorů. Klinický význam fenotypových hodnocení cross-rezistence nebyla stanovena.

Ne vakcína proti chřipce / oseltamivir interakční studie nebyly provedeny. Ve studiích přirozeně získaného a experimentální chřipky, léčba Tamiflu nenarušoval normální humorální protilátkovou odpověď na infekci.

Oseltamivir bylo zjištěno, že nejsou mutagenní v Amesově testu a v lidském chromozómu lymfocytů testem s nebo bez enzymatické aktivace a negativní v testu myší mikrojader. Bylo zjištěno, že je pozitivní v Křeček syrský Embryo (SHE) testu buněčná transformace. Oseltamivir karboxylát byl non-mutagenní v Amesově testu a lymfomu testu L5178Y myší s nebo bez enzymatické aktivace a negativní v testu buněčná transformace ona.

Ve studii fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů, dávky oseltamiviru na 50, 250 a 1500 mg / kg / den byly podávány samicím po dobu 2 týdnů před připuštěním, během páření a až do 6. dne březosti. Samci byly podávány po dobu 4 týdnů před pářením, během páření, a po dobu 2 týdnů po páření. Nebyly zjištěny žádné účinky na plodnost, páření výkon nebo časného embryonálního vývoje na jakékoliv úrovni dávky. Nejvyšší dávka byla přibližně 100krát lidské systémová expozice (AUC 0-24h) na oseltamivir karboxylát.

Dvě placebem kontrolované dvojitě zaslepené klinické studie byly provedeny: jeden v USA a jeden mimo předmětů amerických byly způsobilé pro tyto zkoušky kdyby horečka> 100 ° F, spolu s nejméně jedním z respiračních příznaků (kašel, nosní příznaky, nebo bolest v krku), a alespoň jeden systémový příznak (myalgie, zimnice / pocení, malátnost, únava, bolesti hlavy a), a virus chřipky bylo známo, že se v oběhu ve společnosti. Kromě toho jsou všechny předměty zapsal do studiích bylo dovoleno užívat léky snižující horečku.

1355 subjektů zařazených do těchto dvou studiích, 849 (63%) subjektů bylo chřipky infikovaných (věkové rozmezí 18 až 65 let, střední věk 34 let, muž 52%, 90% bělochů, 31% kuřáků). 849 pacientů s chřipkou infikovaných, 95% byly infikovány virem chřipky A, 3% s chřipky typu B, a 2% s ptáků neznámého typu.

Tamiflu byla zahájena v průběhu 40 hodin po nástupu příznaků chřipky. Subjektům činným v klinických studiích byli požádáni, aby samovyměřit příznaky chřipky-zapojeny jako “none”, “mírné”, “umírněné” nebo “závažné”. Čas ke zlepšení byla vypočítána od okamžiku zahájení léčby do okamžiku, kdy jsou všechny symptomy (ucpaný nos, bolest v krku, kašel, bolesti, únava, bolesti hlavy a zimnice / pocení) byly hodnoceny jako “none” nebo “mírné”. V obou studiích v doporučené dávce Tamiflu 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů, došlo ke snížení 1,3 dnů ve střední době ke zlepšení u pacientů s chřipkou nakaženi léčených Tamiflu ve srovnání s jedinci, kteří dostávali placebo. Analýzy podskupin z těchto studií podle pohlaví nevykazoval žádné rozdíly v účinku léčby Tamiflu u mužů a žen.

Při léčbě chřipky, žádné zvýšené účinnost byla prokázána u pacientů léčených 150 mg Tamiflu dvakrát denně po dobu 5 dnů.

Tři dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčby studie byly provedeny u jedinců ve věku 65 let ve třech po sobě jdoucích sezónách. Kritéria pro zařazení do studie byli podobné jako u studií u dospělých s výjimkou prasat je definována jako> 97,5 ° C. Of 741 subjects enrolled, 476 (65%) subjects were influenza-infected. Of the 476 influenza-infected subjects, 95% were infected with influenza type A and 5% with influenza type B.

In the pooled analysis, at the recommended dose of Tamiflu 75 mg twice daily for 5 days, there was a 1-day reduction in the median time to improvement in influenza-infected subjects receiving Tamiflu compared to those receiving placebo (p=NS). However, the magnitude of treatment effect varied between studies.

One double-blind placebo-controlled treatment trial was conducted in pediatric subjects aged 1 to 12 years (median age 5 years), who had fever (>100°F) plus one respiratory symptom (cough or coryza) when influenza virus was known to be circulating in the community. Of 698 subjects enrolled in this trial, 452 (65%) were influenza-infected (50% male; 68% Caucasian). Of the 452 influenza-infected subjects, 67% were infected with influenza A and 33% with influenza B.

The primary endpoint in this study was the time to freedom from illness, a composite endpoint that required 4 individual conditions to be met. These were: alleviation of cough, alleviation of coryza, resolution of fever, and parental opinion of a return to normal health and activity. Tamiflu treatment of 2 mg/kg twice daily, started within 48 hours of onset of symptoms, significantly reduced the total composite time to freedom from illness by 1.5 days compared to placebo. Subgroup analyses of this study by gender showed no differences in the treatment effect of Tamiflu in male and female pediatric subjects.

Two open label trials evaluated the safety and pharmacokinetics of oseltamivir and oseltamivir carboxylate in influenza-infected pediatric subjects 2 weeks to less than 1 year of age (including premature infants at least 36 weeks post conceptional age). Subjects received Tamiflu at doses ranging from 2 to 3.5 mg/kg twice daily for 5 days depending on subject age. These clinical trials were not designed to evaluate clinical efficacy or virologic response.

Of the 136 subjects under the age of 1 year enrolled and dosed in the trials, the majority of the subjects were male (55%), white (79%), non-Hispanic (74%), full term (76%) and infected with influenza A (80%). Pharmacokinetic data indicated that a dose of 3 mg/kg twice daily in pediatric subjects 2 weeks to less than 1 year of age provided Tamiflu concentrations similar to or higher than those observed in older pediatric subjects and adults receiving the approved dose and, by extrapolation, is expected to provide similar efficacy. The trials provided adequate safety data to support this dose selection [see Adverse Reactions (6.1) ].

The efficacy of Tamiflu in preventing naturally occurring influenza illness has been demonstrated in three seasonal prophylaxis studies and a postexposure prophylaxis study in households. The primary efficacy parameter for all these studies was the incidence of laboratory-confirmed clinical influenza. Laboratory-confirmed clinical influenza was defined as oral temperature ≥99.0°F/37.2°C plus at least one respiratory symptom (cough, sore throat, nasal congestion) and at least one constitutional symptom (aches and pain, fatigue, headache, chills/sweats), all recorded within 24 hours, plus either a positive virus isolation or a four-fold increase in virus antibody titers from baseline.

In a pooled analysis of two seasonal prophylaxis studies in healthy unvaccinated adults (aged 13 to 65 years), Tamiflu 75 mg once daily taken for 42 days during a community outbreak reduced the incidence of laboratory-confirmed clinical influenza from 5% (25/519) for the placebo group to 1% (6/520) for the Tamiflu group.

In a seasonal prophylaxis study in elderly residents of skilled nursing homes, Tamiflu 75 mg once daily taken for 42 days reduced the incidence of laboratory-confirmed clinical influenza from 4% (12/272) for the placebo group to <1% (1/276) for the Tamiflu group. About 80% of this elderly population were vaccinated, 14% of subjects had chronic airway obstructive disorders, and 43% had cardiac disorders. In a study of postexposure prophylaxis in household contacts (aged ≥13 years) of an index case, Tamiflu 75 mg once daily administered within 2 days of onset of symptoms in the index case and continued for 7 days reduced the incidence of laboratory-confirmed clinical influenza from 12% (24/200) in the placebo group to 1% (2/205) for the Tamiflu group. Index cases did not receive Tamiflu in the study. The efficacy of Tamiflu in preventing naturally occurring influenza illness has been demonstrated in a randomized, open-label, postexposure prophylaxis study in households that included pediatric subjects aged 1 to 12 years, both as index cases and as family contacts. All index cases in this study received treatment. The primary efficacy parameter for this study was the incidence of laboratory-confirmed clinical influenza in the household. Laboratory-confirmed clinical influenza was defined as oral temperature ≥100°F/37.8°C plus cough and/or coryza recorded within 48 hours, plus either a positive virus isolation or a four-fold or greater increase in virus antibody titers from baseline or at illness visits. Among household contacts 1 to 12 years of age not already shedding virus at baseline, Tamiflu for oral suspension 30 mg to 60 mg taken once daily for 10 days reduced the incidence of laboratory-confirmed clinical influenza from 17% (18/106) in the group not receiving prophylaxis to 3% (3/95) in the group receiving prophylaxis. A double-blind, placebo-controlled study was conducted for seasonal prophylaxis of influenza in 475 immunocompromised subjects (including 18 pediatric subjects 1 to 12 years of age) who had received solid organ (n=388; liver, kidney, liver and kidney) or hematopoietic stem cell transplants (n=87). Median time since transplant for solid organ transplant recipients was 1105 days for the placebo group and 1379 days for the oseltamivir group. Median time since transplant for hematopoietic stem cell transplant recipients was 424 days for the placebo group and 367 days for the oseltamivir group. Approximately 40% of subjects received influenza vaccine prior to entering the study. The primary efficacy endpoint for this study was the incidence of confirmed, clinical influenza, defined as oral temperature >99.0°F/37.2°C plus cough and/or coryza, all recorded within 24 hours, plus either a positive virus culture or a four-fold increase in virus antibody titers from baseline. The incidence of confirmed clinical influenza was 3% (7/238) in the group not receiving Tamiflu compared with 2% (5/237) in the group receiving Tamiflu; this difference was not statistically significant. A secondary analysis was performed using the same clinical symptoms and RT-PCR for laboratory confirmation of influenza infection. Among subjects who were not already shedding virus at baseline, the incidence of RT-PCR-confirmed clinical influenza infection was 3% (7/231) in the group not receiving Tamiflu and <1% (1/232) in the group receiving Tamiflu. 30-mg capsules (30 mg free base equivalent of the phosphate salt): light yellow hard gelatin capsules. "ROCHE" is printed in blue ink on the light yellow body and "30 mg" is printed in blue ink on the light yellow cap. Available in blister packages of 10 (NDC 0004-0802-85). 45-mg capsules (45 mg free base equivalent of the phosphate salt): grey hard gelatin capsules. "ROCHE" is printed in blue ink on the grey body and "45 mg" is printed in blue ink on the grey cap. Available in blister packages of 10 (NDC 0004-0801-85). 75-mg capsules (75 mg free base equivalent of the phosphate salt): grey/light yellow hard gelatin capsules. "ROCHE" is printed in blue ink on the grey body and "75 mg" is printed in blue ink on the light yellow cap. Available in blister packages of 10 (NDC 0004-0800-85). Store the capsules at 25°C (77°F); excursions permitted to 15° to 30°C (59° to 86°F) [See USP Controlled Room Temperature]. Supplied as a white powder blend in a glass bottle. After constitution, the powder blend produces a white tutti-frutti–flavored oral suspension. After constitution with 55 mL of water, each bottle delivers a usable volume of 60 mL of oral suspension equivalent to 360 mg oseltamivir base (6 mg/mL). (NDC 0004-0822-05). Store dry powder at 25°C (77°F); excursions permitted to 15° to 30°C (59° to 86°F) [See USP Controlled Room Temperature]. Store constituted suspension under refrigeration for up to 17 days at 2° to 8°C (36° to 46°F). Chraňte před mrazem. Alternatively, store constituted suspension for up to 10 days at 25°C (77°F); excursions permitted to 15° to 30°C (59° to 86°F) [See USP Controlled Room Temperature]. Patients and/or caregivers should be advised of the risk of neuropsychiatric events in patients with influenza and should contact their physician if they experience signs of abnormal behavior while receiving Tamiflu. Their physician will determine if Tamiflu treatment should be continued. Instruct patients to begin treatment with Tamiflu as soon as possible from the first appearance of flu symptoms. Similarly, prevention should begin as soon as possible after exposure, at the recommendation of a physician. Instruct patients to take any missed doses as soon as they remember, except if it is near the next scheduled dose (within 2 hours), and then continue to take Tamiflu at the usual times. Tamiflu is not a substitute for a flu vaccination. Patients should continue receiving an annual flu vaccination according to guidelines on immunization practices. A bottle of Tamiflu for oral suspension contains approximately 11 g sorbitol. One dose of 75 mg Tamiflu for oral suspension delivers 2 g sorbitol. For patients with hereditary fructose intolerance, this is above the daily maximum limit of sorbitol and may cause dyspepsia and diarrhea. A Member of the Roche Group; 1 DNA Way; South San Francisco, CA 94080-4990; 2014 Genentech, Inc. Licensor Gilead Sciences, Inc .; Foster City, California 94404 Tamiflu ® (TAM-ih-flew); (oseltamivir phosphate) capsules, for oral use Tamiflu ® (TAM-ih-flew); (oseltamivir phosphate); for oral suspension Co je Tamiflu? Tamiflu is a prescription medicine used to It is not known if Tamiflu is Tamiflu does not treat or prevent illness that is caused by infections other than the influenza virus. Tamiflu does not prevent bacterial infections that may happen with the flu. Tamiflu does not take the place of receiving a flu vaccination. Talk to your healthcare provider about when you should receive an annual flu vaccination. Who should not take Tamiflu? Do not take Tamiflu if you are allergic to oseltamivir phosphate or any of the ingredients in Tamiflu. See the end of this leaflet for a complete list of ingredients in Tamiflu. What should I tell my healthcare provider before taking Tamiflu? Before you take Tamiflu, tell your healthcare provider if you Tell your healthcare provider about all the medicines you take, including prescription or over-the-counter medicines, vitamins, and herbal supplements. Know léků, které užíváte. Vede seznam z nich ukázat své poskytovatele zdravotní péče a lékárníka, když dostanete nový lék. Jak bych měl užívat Tamiflu? What are the possible side effects of Tamiflu? Tamiflu may cause serious side effects, including The most common side effects of Tamiflu when used for treatment of the flu include nausea and vomiting. The most common side effect of Tamiflu when used for prevention of the flu include nausea, vomiting, diarrhea, and stomach (abdomen) pain. Informujte svého poskytovatele zdravotní péče, pokud máte nějaké vedlejší účinky, které vás trápí, nebo že nezmizí. These are not all of the possible side effects of Tamiflu. Zavolejte svého lékaře o lékařskou radu o nežádoucích účincích. Můžete hlásit nežádoucí účinky FDA v 1-800-FDA-1088. How should I store Tamiflu? Keep Tamiflu and all medicines out of the reach of children. General information about the safe and effective use of Tamiflu. Léky jsou někdy předepsány pro jiné, než jsou uvedeny v informačním letáku pro pacienta účelům. Do not use Tamiflu for a condition for which it was not prescribed. Do not give Tamiflu to other people, even if they have the same symptoms you have. It mayharm them. Máte-li zájem o více informací, promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče. You can ask your healthcare provider or pharmacist for information about Tamiflu that is written for health professionals. For more information, go to Tamiflu.com. What are the ingredients in Tamiflu? Active ingredient: oseltamivir phosphate Inactive ingredients Tamiflu capsules: pregelatinized starch, talc, povidone K30, croscarmellose sodium, and sodium stearyl fumarate 30mg capsule shell: gelatin, titanium dioxide, yellow iron oxide, and red iron oxide 45mg capsules shell: gelatin, titanium dioxide, and black iron oxide 75mg capsules shell: gelatin, titanium dioxide, yellow iron oxide, black iron oxide, and red iron oxide Tamiflu for oral suspension: sorbitol, monosodium citrate, xanthan gum, titanium dioxide, tutti-frutti flavoring, sodium benzoate, saccharin sodium and water. Tamiflu ® (TAM-ih-flew); (oseltamivir phosphate); for oral suspension How do I prepare a dose of Tamiflu for oral suspension? Step 1. Shake the Tamiflu for oral suspension bottle well before each use. Step 2. Open the bottle by pushing downward on the child resistant bottle cap and twisting it in the direction of the arrow. Step 3. Measure the oral suspension with an appropriate oral dosing dispenser to be sure you get the correct dose. Contact your pharmacist if you do not have an appropriate oral dosing dispenser. Step 4. Dispense full contents of oral dosing dispenser directly into the mouth. Step 5. Close the bottle with the child-resistant bottle cap after each use. Step 6. Rinse oral dosing dispenser under running tap water and allow to air dry after each use. How do I mix the contents of Tamiflu capsules with sweetened liquids, if directed by my healthcare provider? You will need Step 1. Open the contents of the prescribed dose of Tamiflu capsules into a small bowl. Step 2. Add a small amount of the sweetened liquid to the capsule contents. Step 3. Stir the mixture and give the entire dose of Tamiflu. This Patient Information and Instructions for Use have been approved by the U.S. Food and Drug Administration. A Member of the Roche Group; 1 DNA Way; South San Francisco, CA 94080-4990; 2014 Genentech, Inc. ; November 2014 Licensor Gilead Sciences, Inc .; Foster City, California 94404 NDC 0004-0820-09 Tamiflu ®; (oseltamivir phosphate); for Oral Suspension 6 mg/mL Each mL contains 6 mg oseltamivir base after; constitution. 60 mL (usable volume after constitution) pouze rx Genentech 10134540 NDC 0004-0802-85 Tamiflu ®; (oseltamivir phosphate) Capsules 30 mg Each capsule contains oseltamivir phosphate equivalent to 30 mg; oseltamivir (free base). pouze rx 10 Capsules Genentech NDC 0004-0801-85 Tamiflu ®; (oseltamivir phosphate) Capsules 45 mg Each capsule contains oseltamivir phosphate equivalent to 45 mg; oseltamivir (free base). pouze rx 10 Capsules Genentech NDC 0004-0800-85 Tamiflu ®; (oseltamivir phosphate) Capsules 75 mg Each capsule contains oseltamivir phosphate equivalent to 75 mg; oseltamivir (free base). pouze rx 10 Capsules Genentech NDC 0004-0822-05 Tamiflu ®; (oseltamivir phosphate); for Oral Suspension 6 mg/mL Each mL contains 6 mg; oseltamivir base after; constitution. 60 mL (usable volume; after constitution) pouze rx Genentech 10138470